Tau en vesículas extracelulares plasmáticas y TDP-43 como biomarcadores diagnósticos en DFT y ELA

https://www.nature.com/articles/s41591-024-02937-4 

Resumen

Se necesitan con urgencia biomarcadores mínimamente invasivos para detectar patología molecular en la demencia frontotemporal (DFT) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En este trabajo, demostramos que las vesículas extracelulares plasmáticas (VE) contienen cantidades cuantificables de TDP-43 y tau de longitud completa, que permiten la cuantificación de isoformas de tau de 3 repeticiones (3R) y 4 repeticiones (4R). Se determinaron los niveles plasmáticos de TDP-43 en las VE y las proporciones de tau 3R/4R en las VE en una cohorte de 704 pacientes, incluidos 37 casos genéticamente comprobados y 31 casos neuropatológicamente comprobados. Los grupos de diagnóstico comprendían pacientes con proteinopatía TDP-43 en ELA, tauopatía 4R con parálisis supranuclear progresiva, variante conductual de la DFT (DFTvc) como grupo con patología tau o TDP-43 y controles sanos. Los índices de tau de EV fueron bajos en la parálisis supranuclear progresiva y altos en la DFT con vc con patología tau. Los niveles de TDP-43 de EV fueron altos en la ELA y en la DFT con vc con patología TDP-43. Ambos marcadores discriminaron entre los grupos de diagnóstico con valores de área bajo la curva >0,9, y entre la patología TDP-43 y tau en la DFT con vc. Ambos marcadores se correlacionaron fuertemente con la neurodegeneración y los marcadores clínicos y neuropsicológicos de la gravedad de la enfermedad. Los hallazgos se replicaron en una cohorte de validación independiente de 292 pacientes que incluyeron 34 casos confirmados genéticamente. En conjunto, la combinación de los niveles de TDP-43 de VE y los índices de tau 3R/4R de VE pueden ayudar al diagnóstico molecular de la DFT, los trastornos del espectro de la DFT y la ELA, proporcionando un biomarcador potencial para monitorear la progresión de la enfermedad y la participación en ensayos clínicos.

Este trabajo también puede tener implicaciones importantes para la EA, donde la co-patología de TDP-43 predominantemente límbico se ha descrito en hasta el 55% de los casos y se asocia con un curso clínico más agresivo. Una combinación de biomarcadores "clásicos" de EA con VE TDP-43 plasmático puede ayudar a estratificar los casos de EA con y sin patología de co-patología de TDP-43 predominantemente límbico.En resumen, con VE 3R/4R tau y VE TDP-43 describimos el primer marcador que detecta específicamente la patología molecular subyacente en pacientes con ELA, DFT y trastornos del espectro de DFT, mientras que los biomarcadores sugeridos anteriormente reflejan efectos posteriores como la neurodegeneración (NfL)61,62 o la inflamación (proteína ácida fibrilar glial)