UNC13A en esclerosis lateral amiotrófica: de asociación genética a diana terapéutica

Ref.: http://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2022-330504
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa mortal
con opciones de tratamiento limitadas y una fisiopatología que no se conoce por
completo.
Aunque los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en
inglés) han mejorado nuestra comprensión de la enfermedad, la forma precisa en que
los polimorfismos (cambios frecuentes en el ADN) de riesgo contribuyen a la
patogénesis de la enfermedad sigue sin estar clara.
El GWAS ha demostrado que un polimorfismo (rs12608932) en el gen UNC13A está
asociado con el riesgo de padecer ELA y demencia frontotemporal (DFT). Esta variación
en el código genético modifica el fenotipo de ELA, ya que los pacientes que portan la
mutación tienen más probabilidades de tener enfermedad de inicio bulbar, deterioro
cognitivo y DFT, así como una supervivencia más corta.
UNC13A se expresa en el tejido neuronal y participa en el mantenimiento de zonas
activas de neurotransmisión, al permitir la formación de vesículas sinápticas. En
ausencia de TDP-43 funcional, las variantes de riesgo en UNC13A conducen a un
deterioro con pérdida de proteína funcional, lo que a su vez probablemente afecte a
las neurotransmisiones, la plasticidad sináptica y la salud neuronal.
Descubrimientos recientes han identificado a UNC13A como un objetivo potencial para
el desarrollo de terapias contra la ELA, con un ensayo confirmatorio con carbonato de
litio en curso y enfoques futuros con oligonucleótidos antisentido.
Todos los hallazgos clínicos, genéticos y biológicos demuestran que UNC13A es un
modificador fenotípico potente en la ELA, pero con un efecto mucho menor sobre el
riesgo de enfermedad. Estos hallazgos justifican una mayor investigación sobre los
modificadores genéticos de los fenotipos de ELA, ya que un mayor conocimiento de
estos modificadores podría guiar el diseño del ensayo y el desarrollo de la terapia.