Variabilidad genética en la esclerosis lateral amiotrófica esporádica

Ref.: https://doi.org/10.1093/brain/awad120

https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awad120/7116215

Con el llegada de las terapias génicas para combatir la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), hay un aumento en las pruebas genéticas para esta enfermedad. Aunque existe una amplia experiencia en pruebas para genes como C9orf72, SOD1, FUS y TARDBP en la ELA familiar, los estudios grandes para evaluar la variación genética en todos los genes asociados con la ELA en la ELA esporádica (ELAe) aún son escasos.

Las pruebas genéticas diagnósticas suponen un desafío dada la compleja arquitectura genética de una enfermedad como la ELA con variantes genéticas con tamaños de efecto grandes y pequeños. Faltan pautas para la interpretación de las variantes genéticas en los paneles de genes y de asesoramiento de los pacientes.

El objetivo de este artículo fue proporcionar una caracterización exhaustiva de la variabilidad genética en los genes de la ELA mediante la aplicación de los criterios de El Colegio Americano de Genética y Genómica Médica (en inglés, ACMG) en los datos de secuenciación del genoma completo de una gran cohorte de 6013 pacientes con ELAe y 2411 controles emparejados extraídos del Proyecto MinE.

Se estudió la variación genética en 90 genes asociados con la ELA y se aplicaron criterios personalizados del ACMG para identificar variantes patogénicas y probables. También se recogieron variantes de significado desconocido. Además, los investigadores determinaron la longitud de las expansiones repetidas en C9orf72, ATXN1, ATXN2 y NIPA1 utilizando la herramienta ExpansionHunter. Encontraron expansiones repetidas de C9orf72 en el 5,21% de los pacientes con ELA.

En 50 genes asociados con la ELA, no identificaron ninguna variante patógena o probablemente patógena. En el 5,89% se encontró una variante patógena o probablemente patógena, más comúnmente en SOD1, TARDBP, FUS, NEK1, OPTN o TBK1. Significativamente más casos portaban al menos una variante patógena o probablemente patógena en comparación con los controles (OR 1,75; valor de p 1,64 × 10-5).

Se detectaron factores de riesgo aislados en ATXN1, ATXN2, NIPA1 y/o UNC13A en el 17,33% de los casos. En el 71,83% no encontramos ninguna pista genética. Se encontró una combinación de variantes en el 2,88%.

En general, identificaron variantes patógenas y probablemente patógenas en el 11,13% de los pacientes con ELAe en 38 genes de ELA conocidos. De acuerdo con la hipótesis oligogénica, encontraron significativamente más combinaciones de variantes en los casos en comparación con los controles.

Muchas variantes de significado desconocido pueden contribuir al riesgo de padecer ELA, pero faltan algoritmos de diagnóstico para identificarlas y sopesarlas de manera confiable. Este trabajo puede servir como recurso para el asesoramiento y para el montaje de paneles de genes para la ELA. Es necesaria una mayor caracterización de la arquitectura genética de la ELAe dado el creciente interés en las pruebas genéticas en la ELA.