El estudio analizó los efectos a largo plazo de este tratamiento mediante la integración de los datos del ensayo clínico VALOR y su posterior extensión de etiqueta abierta donde todos los participantes reciben el fármaco de forma activa.
Ref.: doi: 10.1001/jamaneurol.2025.4946
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) asociada al gen de la superóxido dismutasa 1 (SOD1) representa aproximadamente el 2% de los casos de la enfermedad. En este contexto, el Tofersen es un oligonucleótido antisentido, una molécula diseñada para reducir la producción de la proteína SOD1 tóxica en el sistema nervioso. El estudio analizó los efectos a largo plazo de este tratamiento mediante la integración de los datos del ensayo clínico VALOR y su posterior extensión de etiqueta abierta donde todos los participantes reciben el fármaco de forma activa.
Los investigadores analizaron a 108 participantes adultos procedentes de 10 países, quienes presentaban debilidad muscular atribuible a la esclerosis lateral amiotrófica y variantes genéticas confirmadas en el gen SOD1. El proceso científico consistió en comparar a un grupo de inicio temprano, que recibió 100 mg de Tofersen desde el comienzo, frente a un grupo de inicio tardío que recibió un placebo durante los primeros seis meses antes de comenzar el tratamiento activo. Esta comparativa permitió evaluar si adelantar el inicio del tratamiento ofrecía ventajas significativas en la evolución de la enfermedad durante un seguimiento que alcanzó hasta los 3,5 años en algunos casos.
El estudio indica que el Tofersen logró reducciones importantes en los niveles de la proteína SOD1 en el líquido cefalorraquídeo de un 21% y 25% tras 148 semanas de tratamiento. Más notable aún fue el efecto sobre la cadena ligera de neurofilamentos (NfL; una proteína que se libera a la sangre y al líquido cefalorraquídeo cuando las células nerviosas sufren daños), que se considera un indicador clave de la velocidad de la neurodegeneración. Los investigadores observaron una reducción sostenida de esta proteína del 67% en el grupo de inicio temprano y del 64% en el tardío, lo que sugiere que el fármaco ralentiza el daño en las neuronas motoras de manera persistente en el tiempo.
En cuanto a la capacidad física, los resultados a las 148 semanas favorecieron numéricamente a quienes comenzaron el tratamiento antes. El grupo de inicio temprano mostró un menor declive en la escala funcional de la esclerosis lateral amiotrófica revisada (ALSFRS-R), con un descenso de -9,9 puntos frente a los -13,5 del grupo que empezó más tarde. Los autores destacan que el 27,3% de los pacientes que iniciaron el fármaco pronto experimentaron una mejoría en su fuerza muscular medida por una prueba de fuerza de agarre. Asimismo, la función respiratoria, evaluada mediante la capacidad vital lenta (SVC), mostró un deterioro menor en el grupo de inicio temprano (-13,8%) respecto al tardío (-18,1%).
El análisis de supervivencia también arrojó datos esperanzadores. El inicio temprano del tratamiento se asoció con una reducción del 36% en el riesgo de muerte o ventilación permanente (razón de riesgo o HR de 0,64) y una reducción del 48% en el riesgo de fallecimiento (HR=0,52) en comparación con el inicio demorado seis meses. En aquellos pacientes con una progresión de la enfermedad más rápida debido a sus niveles iniciales de neurofilamentos, el tratamiento temprano permitió extender la supervivencia libre de eventos graves en aproximadamente 3,4 años.
Respecto a la seguridad, la mayoría de los eventos adversos fueron consistentes con la progresión de la ELA o con los efectos conocidos de la punción lumbar necesaria para administrar el fármaco. Los investigadores registraron eventos neurológicos graves en el 8,7% de los casos, tales como mielitis (inflamación de la médula espinal) o meningitis (inflamación de las membranas cerebrales), los cuales fueron manejables con atención médica estándar y resultaron reversibles.
En conclusión, los datos finales de este extenso trabajo proporcionan una base sólida para el uso del Tofersen en pacientes con ELA asociada a SOD1, reforzando la idea de que la intervención temprana es fundamental para ralentizar el avance de la enfermedad y mejorar las expectativas de vida y bienestar.