La mutación recurrente de novo con ganancia de función en SPTLC2 confirma que la producción desregulada de esfingolípidos causa esclerosis lateral amiotrófica juvenil

Ref.: https://doi.org/10.1136/jnnp-2023-332130

https://alsnewstoday.com/news/study-juvenile-onset-als-associated-with-new-sptlc2-gene-mutation/

Este estudio informa de una mutación hasta ahora desconocida en el gen SPTLC2 en dos pacientes que desarrollaron esclerosis lateral amiotrófica (ELA) de inicio juvenil. La mutación aumentó significativamente la producción de ciertos tipos de moléculas similares a las grasas llamadas esfingolípidos, lo que provocó debilidad muscular prematura, deterioro motor progresivo y movimientos involuntarios de la lengua.

Esta es la primera vez que se demuestra que las mutaciones en el gen SPTLC2 son una causa de ELA, lo que permite a los laboratorios comenzar la búsqueda de terapias potenciales.

Mutaciones en el gen SPTLC1 se han asociado recientemente con la forma juvenil de ELA desarrollada en personas menores de 25 años. El gen lleva instrucciones para un componente del complejo serina-palmitoiltransferasa (SPT), una enzima involucrada en la producción de esfingolípidos, un tipo de grasa esencial para la función cerebral. Los defectos en este gen asociados con la ELA provocan un aumento de la actividad de esta enzima, lo que se denomina ganancia de función.

Las mutaciones de SPTLC1 también causan neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo 1 (HSAN1), un trastorno neurológico de progresión lenta, caracterizado por pérdida sensorial en las extremidades y deterioro del sistema nervioso autónomo y por tanto de las funciones involuntarias.

El complejo SPT está formado por dos proteínas centrales, SPTLC1 y SPTLC2. Dado que ambas interactúan con proteínas posteriores para ejercer funciones relacionadas con SPT, por lo que, a juicio de los investigadores, las mutaciones en el gen SPTLC2 podrían asociarse de manera similar con la ELA de inicio juvenil.

Para detectar y examinar a personas que puedan albergar mutaciones en SPTLC2, los investigadores examinaron el genoma de 700 pacientes de enfermedades de neuronas motoras genéticamente no resueltos.

El equipo detectó una mutación en SPTLC2, llamada Met68Arg, en dos pacientes no relacionados. Ambos presentaron debilidad muscular de aparición temprana, movimientos involuntarios de la lengua (fasciculaciones orales) y signos piramidales o disfunción de las neuronas motoras superiores que conectan el cerebro y la médula espinal.

Un hombre de origen turco-búlgaro de unos 20 años sufrió retrasos en los hitos motores y empezó a caminar a los 26 meses. En su primera infancia, tenía dificultades para levantarse del suelo, caminaba de puntillas y tenía temblores en las manos desde los 3 años. Le diagnosticaron ELA juvenil cuando tenía 14 años.

A los 15 años desarrolló dificultades para tragar y voz ronca, y a los 18 años ya no podía caminar sin ayuda. Se sometió a una traqueotomía a los 22 años para facilitar su respiración y, en exámenes recientes, estaba postrado en cama y sólo podía usar dos dedos de ambas manos.

El segundo caso fue el de una mujer afroamericana que, a los 5 años, arrastraba las palabras. Alcanzó hitos motores normales, pero desarrolló escoliosis (una curvatura lateral de la columna), debilidad y atrofia muscular, y fasciculaciones orales a los 10 años.

A los 18 años, no podía levantarse del suelo y mostraba debilidad progresiva en los músculos relacionados con el habla, la deglución y la respiración, lo que requería apoyo respiratorio periódico. Una ecografía muscular mostró signos de infiltración de grasa y cicatrices y contracciones espontáneas en múltiples músculos cercanos a su cuerpo y en las extremidades. No presentaba signos de problemas sensoriales.

La variante del gen SPTLC2 estuvo ausente en grandes conjuntos de datos de control de miles de familias o casos de ELA. Los análisis mostraron que la mutación afectó la interacción entre la proteína SPTLC2 y ORMDL3, una proteína que regula la producción de esfingolípidos.

Los autores presentan la hipótesis de que la interacción alterada de ORMDL3 podría, en consecuencia, dar como resultado una alteración del equilibrio homeostático y una mayor formación de esfingolípidos. De hecho, los perfiles de esfingolípidos en el torrente sanguíneo de los dos pacientes diferían de los de los miembros de la familia no afectados y de los controles sanos no relacionados, y mostraron aumentos en varios tipos concretos de esfingolípidos y moléculas relacionadas.

Utilizando una línea celular humana que portaba las mutaciones, los investigadores confirmaron aumentos significativos en varios tipos de esfingolípidos, incluidos dihidroceramidas y dihidroesfingomielinas, así como ceramidas y esfingomielinas.

En comparación con las mutaciones en el gen relacionado SPTLC1, que también provoca un aumento en la producción de esfingolípidos, los niveles de esfingolípidos en las células con la mutación en SPTLC2 eran incluso mayores.

SPTLC2 representa un nuevo gen asociado a la ELA, que destaca el papel clave de la síntesis desregulada de esfingolípidos en el desarrollo de la ELA juvenil. Dada la interacción directa de SPTLC1 y SPTLC2, este conocimiento podría abrir nuevas vías terapéuticas para las enfermedades de las neuronas motoras.