Las mutaciones en los dominios “tail” y “rod” del gen de la cadena pesada de neurofilamentos aumentan el riesgo de padecer ELA

Ref.: https://doi.org/10.1002/acn3.52083

Las variantes del gen de la cadena pesada de neurofilamentos (NEFH) están asociadas con múltiples enfermedades neurodegenerativas, sin embargo, su relación con la ELA no se ha explorado de manera sólida. Aun así, NEFH se incluye comúnmente en los paneles de detección genética en todo el mundo. Por lo tanto, el objetivo de los investigadores fue determinar si las variantes en este gen modifican el riesgo de padecer ELA.

Se analizaron los datos genéticos de 11.130 personas con ELA y 7.416 controles encontrados en la literatura y en el Proyecto MinE. Los autores realizaron un metanálisis de estudios de casos y controles publicados que informaban sobre variantes en NEFH y análisis de variantes del gen en los datos de secuenciación del genoma completo obtenidos por el Proyecto MinE.

El metanálisis de efectos fijos encontró que las variantes de sentido erróneo raras (frecuencia del alelo menos común, MAF < 1%) en el dominio “tail” (extremo) de NEFH aumentan el riesgo de padecer la enfermedad (OR=4,55, IC del 95% 2,13-9,71, p < 0,0001). En los datos obtenidos del Proyecto MinE, las variantes ultrarraras de NEFH mostraron un aumento en el riesgo de padecer ELA (OR 1,37 IC del 95% 1,14-1,63,  p = 0,0007), y las variantes del dominio “rod” (parte central) parecieron impulsar la asociación (OR 1,45 IC del 95% 1,18-1,77, pMadsen-Browning = 0,0007,                pSKAT-O = 0,003). A su vez, en el dominio “tail” las variantes patógenas de sentido erróneo ultrarraras (MAF < 0,1%) también se asociaron con un mayor riesgo de sufrir ELA (OR 1,94, IC del 95% 0,86-4,37, pMadsen-Browning = 0,039), lo que respalda los resultados del metanálisis. Por último, también se encontró que varias deleciones en el marco de lectura en el extremo del gen afectaban el riesgo de enfermedad; sin embargo, se encontraron deleciones tanto protectoras como patógenas en este dominio, lo que destaca una arquitectura intrincada que requiere más investigación.

Este estudio demuestra que las variantes de deleción en el marco y de cambio de sentido en el dominio “tail” del gen NEFH, y las variantes en el dominio intrónico central son factores de riesgo para la ELA. Sin embargo, no son variantes de gran efecto y su impacto funcional debe aclararse en estudios posteriores. Por lo tanto, se debe reconsiderar su inclusión en los paneles de detección genética de rutina.