Los determinantes genéticos raros y comunes de la función mitocondrial determinan la gravedad, pero no el riesgo de la esclerosis lateral amiotrófica

Ref.: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e24975

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) está caracterizada por la degeneración progresiva de las neuronas motoras (NM), células especializadas en el control del movimiento. Estas neuronas requieren grandes cantidades de energía para funcionar correctamente, por lo que las mitocondrias, los orgánulos encargados de producir energía en la célula, juegan un papel clave en la enfermedad. Sin embargo, no está claro si los problemas en la función mitocondrial son una causa directa de la neurodegeneración o simplemente un factor que agrava la enfermedad.

Para abordar esta cuestión, los investigadores distinguieron entre dos tipos de factores que influyen en la función mitocondrial: los genéticos, como la variación en el ADN mitocondrial y autosómico (los cromosomas no sexuales), y los factores modificables, como el número de copias del ADN mitocondrial (mtCN), que puede cambiar con el tiempo.

Analizaron datos de 6437 pacientes con ELA, parte de ellos obtenidos del proyecto MinE, en tres cohortes distintas y encontraron que ciertos haplotipos mitocondriales (grupos de variantes genéticas heredadas en el ADN mitocondrial) influyen en la supervivencia de los pacientes tras el inicio de la enfermedad, pero no en el riesgo de desarrollarla. En particular, identificaron un haplotipo que parecía tener un efecto neuroprotector, ya que estaba presente con mayor frecuencia en pacientes con ELA con periodos de supervivencia más largos.

Para determinar si la función mitocondrial tenía un efecto causal en la enfermedad, los investigadores usaron un método llamado aleatorización mendeliana, que permite analizar relaciones de causa y efecto en base a datos genéticos. Descubrieron que los haplotipos mitocondriales sí podían predecir la función mitocondrial, pero las variantes en los autosomas no tenían el mismo efecto.

Además, encontraron que variantes genéticas raras que provocan pérdida de función en los genes ACADM y DNA2, así como la reducción en el número de motoneuronas, se asociaban con una supervivencia un 50% más corta en pacientes con ELA. Tanto ACADM como DNA2 están involucrados en la función mitocondrial: ACADM participa en la descomposición de los ácidos grasos para generar energía, mientras que DNA2 juega un papel en la reparación del ADN mitocondrial. En estudios con neuronas derivadas de pacientes con ELA, se observó que tanto las mtCN como la vulnerabilidad de las células estaban directamente relacionadas con la función de DNA2.

Otro hallazgo importante fue que las mtCN cambian dinámicamente tras el inicio de la patología, independientemente del haplotipo mitocondrial, y su cantidad se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Esto sugiere que, a medida que progresa la ELA, el número de copias del ADN mitocondrial se ajusta en respuesta a la neurodegeneración.

En conclusión, los investigadores determinaron que la función mitocondrial es un objetivo terapéutico potencial para mejorar la progresión de la enfermedad, pero no para prevenir la aparición de la ELA. Esto significa que intervenir en la función mitocondrial podría ayudar a reducir la severidad y progresión de la enfermedad en los pacientes, pero no evitaría que la enfermedad se desarrolle en primer lugar.