Patología molecular, cambios en el desarrollo y disfunción sináptica en organoides cerebrales humanos C9ORF72-ELA/DFT presintomáticos
Ref.: https://doi.org/10.1186/s40478-024-01857-1
Una expansión de repetición de hexanucleótidos en C9ORF72 (C9-HRE) es la causa genética más común de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (DFT). Las imágenes cerebrales humanas y los estudios experimentales indican cambios tempranos en la estructura y conectividad cerebral en los casos de ELA y DFT debidos a este tipo de mutaciones (C9-ELA/DFT), incluso antes de la aparición de los síntomas.
Debido a que estos fenotipos tempranos de la enfermedad siguen sin comprenderse por completo, los investigadores generaron modelos de organoides cerebrales derivados de células madre pluripotenciales inducidas (del inglés, iPSC) de pacientes con C9-ELA/DFT, portadores presintomáticos de C9-HRE y controles.
Este trabajo reveló la presencia de las tres patologías moleculares relacionadas con C9-HRE y los fenotipos dependientes de la etapa de desarrollo en organoides cerebrales de pacientes con C9-ELA/DFT. Además, la secuenciación de ARN identificó cambios en la abundancia y distribución del tipo celular en organoides con C9-ELA/DFT, incluida una reducción en el número de neuronas corticales de la capa profunda y la distribución de progenitores neuronales. Además, los análisis moleculares y celulares y la electrofisiología de fijación detectaron varios cambios en la estructura y función de las sinapsis. Curiosamente, los organoides de todos los portadores presintomáticos de C9-HRE mostraron patología molecular de C9-HRE, mientras que el grado en que se detectaron más defectos celulares posteriores, como los encontrados en los modelos C9-ELA/DFT, varió para los diferentes casos presintomáticos de C9-HRE.
En conclusión, al explotar el potencial de los modelos de organoides neuronales humanos, los investigadores encontraron cambios tempranos en la abundancia de tipos celulares, procesos de desarrollo y disfunción sináptica que provocan cambios tempranos en la estructura y conectividad cerebral observados en pacientes con ELA-C9-DFT in vivo. En general, estas observaciones respaldan la noción de que la complejidad celular y estructural de los organoides neuronales 3D, que se asemeja al entorno multicelular del cerebro humano y promueve la maduración neuronal, proporciona una herramienta valiosa para la interrogante molecular, celular y funcional de la patogénesis de la ELA y una plataforma para el desarrollo de terapias personalizadas.