Variante de riesgo KIF5A p.Pro986Leu y progresión acelerada de la esclerosis lateral amiotrófica
Ref.: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acn3.70059
En 2018, KIF5A fue identificado como un gen relacionado con la ELA. Las mutaciones asociadas a este gen provocan una alteración en el transporte de moléculas dentro de las neuronas a través de su axón. Este estudio profundiza en la influencia de una variante genética específica del gen, rs113247976 (p.Pro986Leu), sobre la progresión de la enfermedad.
El estudio tuvo como objetivo determinar la frecuencia de la variante en dos grupos de pacientes italianos y evaluar su impacto en variables clínicas asociadas a la progresión de la enfermedad. La primera cohorte estuvo compuesta por 865 pacientes procedentes del IRCCS Instituto Auxologico Italiano, este grupo se utilizó para identificar inicialmente la asociación (cohorte de descubrimiento). La otra cohorte, compuesta por 1.174 pacientes del registro PARALS, se utilizó para validar de forma independiente los hallazgos encontrados en la primera. Los datos fueron recopilados entre 2013 y 2023.
Los datos demográficos y clínicos registrados incluyeron el sexo, historial familiar de ELA, edad al inicio y al diagnóstico, lugar de inicio de los síntomas, supervivencia desde el inicio y la "preslope" de la escala ALSFRS-R. La "preslope" de la ALSFRS-R mide la tasa de progresión de la enfermedad, calculada a partir de la puntuación de la escala ALSFRS-R (que evalúa la funcionalidad motora) y el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas. Para un análisis preciso, solo se incluyeron pacientes cuya primera evaluación de la ALSFRS-R se realizó dentro de los 45 días posteriores al diagnóstico.
El alelo menos común (p.Leu986) tuvo una frecuencia del 1.5% en las poblaciones estudiadas. Recordemos que un alelo es la versión de un gen. Algunos alelos son más comunes, conocidos como "salvajes" (representados por la letra C), mientras que otros son menos frecuentes (representados por la letra T). Como cada persona hereda un alelo de cada progenitor, existen tres combinaciones posibles: homocigotos o ambos alelos iguales (CC o TT) y heterocigotos o alelos distintos (CT). No se encontraron pacientes homocigotos para la variante menos frecuente (TT), lo que permitió comparar solo entre el tipo salvaje (CC) y los portadores heterocigotos (CT). Los resultados mostraron en ambas cohortes que los portadores heterocigotos (CT) experimentaron una progresión más rápida de la enfermedad en las etapas iniciales. El análisis identificó la presencia de la variante menos frecuente y la edad al inicio como predictores significativos de la "preslope" de la ALSFRS-R.
Sin embargo, a pesar de esta progresión temprana más rápida, el estudio no encontró diferencias significativas en la supervivencia entre los portadores heterocigotos (CT) y los homocigotos (CC), lo cual contradice sugerencias previas. La escala ALSFRS-R, aunque es un indicador clave de la disminución funcional, no siempre predice consistentemente la supervivencia, ya que pacientes con la misma puntuación pueden tener diferentes dominios afectados (no es lo mismo que este afectada una mano, que la función pulmonar), lo que impacta de manera distinta en el pronóstico.
Este estudio aporta información valiosa sobre el papel de KIF5A en la progresión de la ELA. La identificación de determinantes genéticos que influyen en el curso de la patología es crucial para prever el éxito de las intervenciones terapéuticas. La investigación sugiere que el cribado genético de variantes como rs113247976, podría ser vital para predecir los resultados de las estrategias de tratamiento y mejorar la selección de participantes en futuros ensayos clínicos.