Resumen reunión ENCALS 2025 – Turín, Italia
3 junio – 6 junio 2025
ENCALS meeting 2025 – Turín, Italia
INTRODUCCION
La reunión ENCALS 2025, celebrada del 3 al 6 de junio en Turín, Italia, representó un hito fundamental en la lucha global contra la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Este evento anual, organizado por la Red Europea para Curar la ELA (ENCALS), es una plataforma crucial para la difusión de los últimos descubrimientos científicos, el fomento de colaboraciones internacionales y el reconocimiento de contribuciones sobresalientes en la comunidad de investigación de la ELA. La misión fundamental de ENCALS abarca el establecimiento de una sólida red europea de investigación y una base de datos/biobanco para la recopilación y almacenamiento de datos clínicos y muestras biológicas. Esta infraestructura está diseñada para atraer a compañías farmacéuticas a realizar ensayos de ELA en Europa y para facilitar proyectos de investigación europeos iniciados por investigadores.
El congreso de 2025 reunió a la impresionante cifra de 960 participantes de 60 países, representando un amplio espectro de la comunidad global de la ELA. Entre los asistentes se encontraban pequeñas biotecnológicas, grandes compañías farmacéuticas, organizaciones de pacientes, redes de centros de investigación, líderes de opinión clave y jóvenes profesionales, todos unidos por un compromiso compartido de avanzar en la investigación clínica de la ELA.
La magnitud de la participación en el congreso junto con los objetivos fundacionales de ENCALS de construir una red europea, estandarizar datos y atraer inversión farmacéutica, indica una comprensión estratégica de que la ELA, como enfermedad neurodegenerativa rara y compleja, exige un enfoque altamente colaborativo e internacional. Este énfasis en la colaboración subraya un cambio fundamental en el paradigma de investigación de la ELA, pasando de esfuerzos aislados a modelos de ciencia abierta e integrados que aprovechan la experiencia y los recursos colectivos. Este espíritu colaborativo no solo es beneficioso, sino que se considera cada vez más un requisito previo esencial para lograr avances significativos y acelerar la traducción de la investigación en beneficios tangibles para los pacientes.
A continuación, se resumen alguno de los principales temas tratados en la reunión.
04 DE JUNIO
SESIÓN 1. EPIDEMIOLOGÍA
Examinando el perfil cognitivo de fenotipos restringidos en ELA: hallazgos del Registro Nacional de Irlanda
Alejandro Caravaca Puchades. Unidad Funcional de la Motoneurona. Hospital Universitari de Bellvitge.
La parálisis bulbar progresiva (PBP), el síndrome de brazo flácido (FAS) y el síndrome de pierna flácida (FLS) son formas restringidas de ELA que se asocian con un mejor pronóstico. Estos subtipos ofrecen una oportunidad única para estudiar a pacientes cuyos mecanismos compensatorios ralentizan la progresión de la enfermedad.
Para este estudio, se analizaron datos del Registro Nacional Irlandés de ELA. Las etapas de King (KS), un sistema de clasificación clínica basado en las regiones del cuerpo afectadas y la función respiratoria y nutricional, se obtuvieron directamente o se infirieron de las puntuaciones de la Escala de Calificación Funcional Revisada de la ELA (ALSFRS-R) cuando no estaban disponibles.
Los pacientes que tuvieron al menos una evaluación clínica en KS 1 (afectación de una sola región del cuerpo) fueron clasificados como de inicio compatible con PBP, FAS y FLS, y se utilizaron para seleccionar los puntos de corte. Posteriormente, los pacientes se clasificaron como restringidos (aquellos con una duración en KS 1 mayor que el punto de corte), intermedios (aquellos con al menos una evaluación en KS 1 pero una duración menor que el punto de corte), o no restringidos, y se compararon sus características clínicas.
Además, se analizaron las puntuaciones basales de la Examen cognitivo/conductual de ELA de Edimburgo (ECAS). Las puntuaciones longitudinales de ECAS, es decir, las puntuaciones tomadas a lo largo del tiempo se analizaron utilizando el método estadístico de modelos lineales mixtos con un polinomio de 2 grados. Este método permite estudiar cómo cambian las habilidades cognitivas de los pacientes a lo largo del tiempo, teniendo en cuenta que la tasa de progresión de la enfermedad puede variar. Además, se hicieron ajustes por la edad y nivel educativo de los pacientes, y se incluyeron "interceptos aleatorios y pendientes" para cada paciente, lo que significa que el modelo consideró las diferencias individuales en el punto de partida cognitivo de cada paciente y cómo su cognición cambiaba a lo largo del tiempo.
De un total de 3585 pacientes, 459 tuvieron al menos una evaluación en KS 1 y fueron incluidos para la selección del punto de corte. Los puntos de corte óptimos fueron 25 meses para PBP, 18 meses para FAS y 30 meses para FLS, lo que permitió clasificar a 208 pacientes como restringidos (47 PBP, 93 FAS, 68 FLS). Estos pacientes presentaron una edad de inicio más joven, una tasa de declive menor (Delta-FS), un D50 estimado (meses desde el inicio de los síntomas hasta la pérdida del 50 % de la funcionalidad motora) más alto y un retraso diagnóstico más prolongado, con un p<0.001 en todos los casos.
En cuanto al género, los pacientes con PBP fueron predominantemente mujeres (64%) en comparación con los de FAS (25%) y FLS (40%). El retraso diagnóstico fue más prolongado para FLS, con 21 meses, en comparación con PBP y FAS, que fue de 14 meses. Los pacientes con FLS también tuvieron el D50 estimado más alto, con 21 meses.
Las puntuaciones basales de ECAS fueron mayores en los pacientes restringidos, y los pacientes con FAS y FLS también mostraron puntuaciones más altas no específicas de ELA. Todos los fenotipos restringidos tuvieron proporciones más bajas de puntuaciones de ECAS alteradas, con un p<0.05 en todos los casos. Los análisis longitudinales revelaron puntuaciones de cognición basales más altas para los pacientes restringidos, independientemente de la edad de inicio y la educación, aunque no se encontró evidencia de una tasa más lenta de deterioro cognitivo.
En conclusión, los fenotipos restringidos exhiben una estabilidad prolongada de la enfermedad y una cognición preservada. Identificar los factores que impulsan estas diferencias es crucial para comprender los mecanismos subyacentes de la progresión de la ELA.
Investigando el efecto protector femenino en la ELA: hallazgos de una cohorte italiana
Maurizio Grassano. Centro de ELA, Departamento de Neurociencia, Universidad de Turín.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) ha sido considerada durante mucho tiempo una enfermedad con mayor riesgo en hombres, observándose una menor incidencia y un inicio más tardío en mujeres. Sin embargo, las razones subyacentes a estas diferencias aún no se comprenden del todo. Este estudio utiliza datos genéticos para investigar si las mujeres poseen una ventaja biológica inherente que eleva su umbral para desarrollar las manifestaciones de la enfermedad.
Para este estudio, se analizó una cohorte de 2264 pacientes con ELA y portadores asintomáticos de mutaciones patogénicas en genes relacionados con la enfermedad, procedentes de las regiones italianas de Piamonte y Cerdeña. En primer lugar, se evaluaron las diferencias en la carga de variantes raras patogénicas relacionadas con la ELA entre ambos sexos. Posteriormente, se calculó la proporción de mujeres respecto a hombres entre todos los portadores de mutaciones y la tasa de recurrencia entre los familiares de los pacientes. De manera independiente, se realizó un análisis para los portadores de la variante TARDBP:A382T, una mutación muy presente en la población italiana.
El análisis de esta cohorte italiana reveló una mayor carga de variantes raras patológicas en los casos de ELA femeninos en comparación con los masculinos (OR 1.51, IC 95% 1.13-2.01, P=0.0037). Entre los 93 portadores de la mutación TARDBP:A382T identificados en la cohorte italiana, se observó una notable proporción mujer:hombre de 2:1. Además, las madres afectadas mostraron una probabilidad un 10% mayor de transmitir la mutación a sus hijos en comparación con los padres afectados (29% frente a 19%). Se observaron resultados similares en el grupo independiente de 48 portadores de mutaciones TARDBP sin la variante A382T. Esto indica que las mujeres podrían necesitar una mayor carga genética o de riesgo para manifestar la enfermedad, y esto podría influir en cómo se transmiten estas mutaciones. En contraste, no se detectaron proporciones de sexo desequilibradas ni diferencias en la tasa de recurrencia entre los portadores de mutaciones SOD1 y C9orf72 de alta penetrancia.
En conclusión, estos hallazgos demuestran un aparente efecto protector femenino en la ELA, sugiriendo que las mujeres requieren una mayor carga de factores de riesgo genéticos y/o ambientales antes de desarrollar la enfermedad. Se debe investigar más a fondo si este efecto protector es específico de algún gen y cuáles son sus posibles mecanismos biológicos subyacentes.
Sesión 2. Biomarcadores y medidas de resultado
Perfil metabolómico y proteómico de vesículas extracelulares derivadas de suero de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica en etapa temprana
Ref.: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39954028/
La búsqueda de indicadores biológicos fiables que permitan un diagnóstico más temprano y el desarrollo de tratamientos más efectivos para la ELA es una necesidad urgente en el campo médico.
Este estudio está enfocado en unas estructuras presentes en la sangre, conocidas como vesículas extracelulares (EVs), las cuales son liberadas a lo largo del organismo por las células, y se cree que pueden transportar información valiosa sobre el estado de sistemas complejos como el nervioso central. El objetivo de este estudio fue examinar el contenido de estas vesículas en pacientes con ELA durante las primeras fases de la enfermedad.
Los investigadores obtuvieron estas vesículas del suero sanguíneo de 9 pacientes con ELA en una etapa temprana de la enfermedad. Como grupo control, también se analizaron muestras de 9 personas sanas. Utilizando técnicas avanzadas de análisis proteómico y metabolómico, los investigadores estudiaron las proteínas y los metabolitos (componentes químicos resultantes del metabolismo del cuerpo), presentes dentro de estas vesículas.
Aunque no se encontraron diferencias en el tamaño o la concentración general de estas vesículas entre los pacientes y los controles, lo verdaderamente revelador fue el análisis de su contenido. El estudio de las proteínas mostró que 45 estaban presentes en niveles diferentes en las vesículas de los pacientes con ELA en comparación con las de las personas sanas. De manera similar, el análisis de los metabolitos identificó varios que también variaban de forma distintiva, especialmente aquellos relacionados con los procesos de energía y el metabolismo de las grasas. Un análisis combinado de toda esta información permitió identificar 2 grupos de elementos clave, que incluían proteínas y metabolitos relacionados con el metabolismo de los lípidos, y que estaban fuertemente asociados con la ELA.
Estos datos sugieren que las diferencias observadas en los niveles de ciertas proteínas y metabolitos, incluyendo algunos tipos de grasas como los fosfolípidos, podrían ser utilizados en el futuro para identificar nuevos indicadores en la sangre. Además, estos descubrimientos podrían ayudar a desentrañar nuevos mecanismos implicados en el desarrollo de la ELA, lo que es crucial para avanzar en la búsqueda de tratamientos.
Este trabajo representa un avance fundamental en la investigación de la ELA, ya que es la primera vez que se evalúan estas vesículas de forma tan integral, combinando el estudio de proteínas y metabolitos en pacientes con ELA en una fase tan temprana de la enfermedad. Los hallazgos de este estudio no solo demuestran el progreso tecnológico en la exploración global de muestras biológicas pequeñas, sino que también abren una ventana de esperanza.
5 DE JUNIO
SESIÓN 5. MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD I
La modulación de la acetilación de alfa-tubulina influye en el transporte axonal en motoneuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC)
Jozefien Goethals. Universidad de Lovaina, Departamento de Neurociencias, Neurología Experimental e Instituto del Cerebro de Lovaina (LBI).
Los defectos en el transporte axonal son una característica común en modelos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) tanto familiar como esporádica. Aunque se ha demostrado que la inhibición de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) alivia estos defectos, los mecanismos moleculares subyacentes aún no están claros, a pesar de que estudios previos indican la importancia de la acetilación de alfa-tubulina en las funciones del citoesqueleto.
Esta modificación postraduccional es un proceso equilibrado mediado por actividades antagonistas de la acetiltransferasa aTAT1 (añade grupos acetilo) y las desacetilasas SIRT2 y HDAC6 (eliminan grupos acetilo). Para obtener más información molecular sobre este posible objetivo terapéutico, los autores evaluaron el impacto de la modulación farmacológica de la acetilación de alfa-tubulina en el transporte axonal en motoneuronas maduras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC).
El aumento de la acetilación de alfa-tubulina mediante la inhibición de HDAC6 usando tubastatina A no mostró un efecto en la eficiencia del transporte mitocondrial en motoneuronas sanas. En contraste, la reducción de los niveles de alfa-tubulina acetilada mediante la inhibición de aTAT1 con GM90257 indujo defectos dependientes de la dosis tanto en el transporte mitocondrial como en el lisosomal. Estos defectos observados fueron específicos de la acetilación de alfa-tubulina, ya que el tratamiento con GM90257 no comprometió la viabilidad celular, la integridad del citoesqueleto ni la salud mitocondrial.
En conclusión, estos hallazgos sugieren que, si bien el aumento de la acetilación de alfa-tubulina a través de la inhibición de HDAC6 no influye en el transporte mitocondrial en motoneuronas sanas, una reducción en la acetilación de alfa-tubulina, mediante la inhibición de aTAT1, sí induce defectos de transporte. Estos resultados enfatizan el papel crítico de la acetilación de alfa-tubulina en el mantenimiento de las funciones adecuadas del citoesqueleto y resaltan las potenciales implicaciones terapéuticas de atacar esta vía en modelos de ELA.
La transcriptómica espacial revela cambios tempranos en la transmisión sináptica inhibitoria en la esclerosis lateral amiotrófica
Santiago Mora. Escuela de Psicología y Neurociencia, Universidad de St Andrews (Reino Unido).
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se caracteriza por la degeneración de las motoneuronas somáticas (MNs), las cuales son activadas por una compleja red de interneuronas espinales (INs) excitadoras e inhibidoras.
Investigaciones previas de los autores mostraron que un tipo concreto de INs, las inhibidoras V1, positivas para el factor de transcripción Engrailed 1 (En1), se ven afectadas en la enfermedad antes de la denervación muscular y la degeneración de las MNs: específicamente, pierden sus conexiones con las MNs. Las disfunciones de las INs inhibidoras pueden desencadenar una hiperexcitabilidad de las MNs, lo que resulta en un aumento de los niveles intracelulares de Ca2+, estrés oxidativo y estrés del retículo endoplasmático, fenómenos ampliamente asociados a la ELA. Sin embargo, esta pérdida conexión con las MNs puede ser causada por mecanismos degenerativos de las propias MNs o debida a fallos en las INs V1.
Para aclarar esto, los autores realizaron un estudio transcriptómico espacial de INs V1 y MNs en tres momentos diferentes en el modelo de ratón de ELA SOD1G93A: días posnatales 45, 63 y 83. La plataforma GeoMx Digital Spatial Profiling (Nanostring), junto con RNAscope, permitió aislar las INs V1 y las MNs, y se obtuvo el transcriptoma completo de ambas poblaciones. Esto posibilitó el análisis bioinformático manteniendo la resolución espacial.
El análisis de expresión génica diferencial y el posterior análisis de enriquecimiento revelaron un perfil distintivo en el conjunto de la maquinaria sináptica de ambas poblaciones neuronales. Específicamente, se observó que los transcritos (moléculas de ARN mensajero) involucrados en procesos clave de la transmisión sináptica, como la neurosecreción, la preparación de las vesículas sinápticas para la liberación de neurotransmisores (cebado), y la regulación de los componentes tanto presinápticos como postsinápticos, mostraron una mayor expresión en las interneuronas V1. Adicionalmente, durante la progresión de la enfermedad en los ratones con ELA, se identificaron genes implicados en el proceso de sinapsis como Unc13a, Unc13c, Snap25 y Stxbp1 cuya expresión estaba diferencialmente alterada, reforzando la idea de que la forma en que las INs V1 envían sus señales está comprometida desde las etapas tempranas de la enfermedad.
En general, estos resultados reportan diferencias en la firma sináptica y destacan la contribución de los cambios tempranos en la transmisión sináptica de las INs V1 en la ELA.
6 DE JUNIO
Sesión 6: Genómica y mecanismos genéticos
Mutaciones somáticas en la corteza motora de pacientes con ELA esporádica
Jochen Weishaupt. Departamento de Neurología, Centro de Neurociencias Traslacionales de Mannheim, Universidad de Heidelberg, Mannheim, Alemania.
Ref: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.03.31.646375v1
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa en la que aproximadamente el 5-10% de los pacientes (Europa) presenta antecedentes familiares de la enfermedad, conocida como ELA familiar (ELAf), sin embargo, la gran mayoría sufre de ELA esporádica (ELAe), sin antecedentes familiares conocidos. A pesar de los importantes avances en genética, las pruebas genéticas convencionales no identifican una causa en los casos de ELA esporádica.
Este estudio se propuso investigar si las mutaciones somáticas podrían ser la pieza que falta en el rompecabezas genético de la ELA esporádica. Las mutaciones somáticas son aquellas que no se heredan de los progenitores, sino que ocurren de forma espontánea a lo largo de la vida. Para llevar a cabo esta investigación, se analizaron muestras de tejido de la corteza motora de pacientes con ELA esporádica, ELA familiar y personas sin la enfermedad, utilizando técnicas avanzadas de secuenciación de ADN.
Los investigadores encontraron un aumento significativo en el número de mutaciones somáticas en genes relacionados con la enfermedad en las muestras de pacientes con ELA esporádica, en comparación con los grupos de control y los casos de ELA familiar. Específicamente, en los pacientes con ELA esporádica, se detectó un promedio de 93.7 mutaciones somáticas en los genes estudiados, frente a un promedio de 45.8 en los controles. Este incremento fue notable en genes como FUS, TBK1, FIG4, GLE1, VAPB, MAPT, NEFH y NEK1. Es importante destacar que estas mutaciones se encontraron predominantemente en las neuronas excitatorias, que son las células cerebrales que se cree son las más vulnerables y afectadas en la ELA.
Un hallazgo particularmente revelador fue la identificación de varias mutaciones somáticas en el gen FUS en pacientes con ELA esporádica. Una de estas mutaciones, FUS p.E516X, fue validada experimentalmente y se observó que provocaba una acumulación anormal de la proteína FUS fuera del núcleo de las células, perdiendo su localización habitual. Este tipo de alteración es similar a la que se observa en algunas formas de ELA familiar y sugiere de manera sólida que estas mutaciones somáticas podrían estar contribuyendo al desarrollo de la enfermedad. Además, el estudio reveló que algunos pacientes con ELA esporádica presentaban múltiples mutaciones somáticas en distintos genes relacionados con la ELA, lo que sugiere que la enfermedad podría ser causada por una combinación de factores genéticos a nivel de las células afectadas. Los análisis también indicaron que estas mutaciones podrían estar relacionadas con deficiencias en los mecanismos de reparación del ADN, lo que sugiere un posible papel de daño en el ADN en el desarrollo de la ELA esporádica.
Estas nuevas ideas tienen importantes implicaciones para el futuro de la comprensión y el tratamiento de la ELA. Aunque todavía es un desafío demostrar el papel causal directo de cada mutación somática individualmente, estos hallazgos refuerzan la hipótesis de que podrían ser responsables de una proporción sustancial de los casos de ELA esporádica. Además, sugieren que, dado que estas mutaciones están presentes en una pequeña fracción de células cerebrales, las pruebas genéticas estándar basadas en muestras de sangre a menudo no las detectan.
Si se pudieran identificar estas mutaciones somáticas en pacientes vivos, por ejemplo, mediante el análisis de fluidos como el líquido cefalorraquídeo, sería posible desarrollar terapias dirigidas a genes específicos (oligonucleótidos antisentido o los ARN de interferencia).
Esta investigación no solo valida la hipótesis del inicio focal de la ELA y su propagación, sino que también sienta las bases para el desarrollo de herramientas diagnósticas más sensibles y, lo que es más crucial, para terapias genéticas personalizadas y esperanzadoras para la mayoría de los pacientes con ELA
NEK1 asociado a la ELA regula el anclaje de las mitocondrias al retículo endoplasmático
Natalie Pye. Instituto Sheffield de Neurociencia Traslacional (SITraN), Universidad de Sheffield, Sheffield, Reino Unido.
El retículo endoplasmático (RE) y las mitocondrias están conectados en sitios de contacto especializados conocidos como membranas del RE asociadas a mitocondrias (MAMs). En las MAMs, las proteínas de anclaje, como VAPB en la membrana del RE y PTPIP51 en la membrana mitocondrial externa, mantienen la unión de los orgánulos.
Estudios previos han demostrado una reducción del acoplamiento RE-mitocondria en la ELA asociada con mutaciones en SOD1, TDP-43, FUS, Sigma-1R y C9orf72. Dado que las MAMs median varios procesos que están desregulados en la ELA, incluida la autofagia, la homeostasis del calcio y la función sináptica, la pérdida de contactos puede ser un evento temprano y ascendente en la etiología de la ELA.
Las mutaciones heterocigotas con pérdida de función en el gen NEK1 son una causa de ELA familiar y esporádica. NEK1 está involucrado en las vías de reparación del daño del ADN, pero cómo la pérdida de NEK1 causa ELA sigue sin estar claro. Se ha informado que, en respuesta al daño del ADN, NEK1 se recluta en las mitocondrias, donde regula la proteína VDAC1 de las MAMs para prevenir la muerte celular. Además, NEK1 puede interactuar con la proteína de anclaje VAPB, lo que sugiere un vínculo directo entre los contactos RE-mitocondria y la reparación del daño del ADN.
Los autores plantean la hipótesis de que NEK1 regula los contactos RE-mitocondria en respuesta al daño del ADN y que la pérdida de NEK1 asociada a la ELA altera el acoplamiento RE-mitocondria.
En línea con esta hipótesis, se encontró que la pérdida de NEK1 causó una reducción significativa en las interacciones VAPB/PTPIP51. Consistentemente con el debilitamiento de los contactos RE-mitocondria, las interacciones reducidas VAPB/PTPIP51 se correlacionaron con una desregulación de la señalización del calcio entre el RE y las mitocondrias. Tanto el anclaje VAPB/PTPIP51 como los defectos en el manejo del calcio fueron rescatados al reintroducir la proteína NEK1, lo que confirma la especificidad. Se encontró que NEK1 interactúa con el anclaje VAPB/PTPIP51 uniéndose a PTPIP51.
En respuesta al daño del ADN, la interacción VAPB/PTPIP51 aumentó significativamente en los ensayos de ligación por proximidad. Esta respuesta se impidió en células deficientes en NEK1, lo que sugiere que NEK1 puede regular los contactos RE-mitocondria en respuesta al daño del ADN.
Los autores han identificado un nuevo complejo de señalización que involucra a NEK1 y al anclaje VAPB/PTPIP51 que regula las interacciones RE-mitocondria. Este complejo puede proporcionar un vínculo directo entre la reparación defectuosa del daño del ADN y los contactos RE-mitocondria en la ELA, y sugiere un nuevo eje para la intervención terapéutica de la ELA.
Sesión 7. Mecanismos de la enfermedad 2 - TDP43
La proteinopatía por TDP-43 en el tracto gastrointestinal inferior es un biomarcador predictivo de enfermedad neurodegenerativa específica y confiere un pronóstico limitante para la vida
Tatiana Langerová. Instituto de Ciencias Médicas, Universidad de Aberdeen, Reino Unido
El daño neuronal significativo ya ha ocurrido en el momento en que los pacientes con ELA-DFT (esclerosis lateral amiotrófica-demencia frontotemporal) presentan síntomas. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de encontrar estrategias de intervención temprana que utilicen biomarcadores predictivos.
Múltiples proteínas como TDP-43, FUS o SOD1 han sido implicadas en la etiología de la enfermedad. La acumulación patológica de estas proteínas en el cerebro es difícil de detectar in vivo debido a la inaccesibilidad del tejido del sistema nervioso central (SNC). En contraste, el tracto gastrointestinal (GI) es fácilmente accesible para realizar biopsias y ya se ha demostrado que los pacientes presentan proteinopatías asociadas a ELA-DFT en el tracto GI antes de su diagnóstico. De igual manera, los síntomas gastrointestinales, como la alteración del movimiento intestinal, también preceden a los síntomas del SNC en múltiples enfermedades neurodegenerativas.
El objetivo de este estudio fue evaluar la agregación patológica de proteínas en biopsias del tracto GI y determinar si podrían proporcionar un objetivo temprano y mínimamente invasivo para el desarrollo de biomarcadores predictivos y futuros ensayos de prevención. Para ello, se utilizaron técnicas sensibles de tinción histopatológica para identificar patologías de TDP-43, FUS, SOD1, tau y alfa-sinucleína en biopsias archivadas de 196 individuos con síntomas gastrointestinales inexplicables (entre 2010 y 2011), con más de 10 años de seguimiento clínico.
Se encontró que el 60% de la cohorte presentaba al menos un tipo de patología proteica en su tejido gastrointestinal. Sorprendentemente, el 38% de la cohorte fue diagnosticada con un trastorno neurológico. La proteinopatía gastrointestinal tuvo una sensibilidad superior al 80% para predecir la demencia no-Alzheimer y las alfa-sinucleinopatías, pero no fue útil a la hora de predecir para la demencia vascular, la demencia de Alzheimer o los trastornos del estado de ánimo de nuevo inicio. Además, la presencia de dos o más marcadores de proteinopatía indicó un pronóstico limitante para la vida, dependiente de la dosis, durante el período de seguimiento de 10 años.
Estos datos implican que se está pasando por alto una proteinopatía significativa asociada a enfermedades neurodegenerativas que limitan la vida en individuos con síntomas gastrointestinales histológicamente inexplicables. Por lo tanto, los investigadores concluyen que la proteinopatía del tracto gastrointestinal representa un biomarcador de tejido periférico mínimamente invasivo que puede facilitar estrategias predictivas y de compromiso del objetivo para futuros estudios de intervención clínica dirigidos a la prevención de enfermedades.
Patología presintomática de TDP-43 en la piel de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica
Katie Hanna. Instituto de Ciencias Médicas, Universidad de Aberdeen, Reino Unido
El origen embrionario compartido del tejido neural y cutáneo, junto con la prevalencia de afecciones cutáneas en enfermedades neurodegenerativas, subraya el vínculo entre los trastornos neurológicos, como la ELA, y los cambios en la piel que a menudo preceden a los síntomas neurológicos.
Estudios previos han identificado alteraciones asociadas a la ELA en la piel, incluyendo la densidad y organización del colágeno, y los componentes de elastina y su entrecruzamiento. Las inclusiones citoplasmáticas de TDP-43, un sello distintivo de la patología de la ELA en el cerebro, también se han observado previamente en la piel de pacientes con ELA y, por lo tanto, pueden ser un marcador periférico sustituto de esta patología central. En la ELA, la ventana para un tratamiento efectivo está limitada por el rápido ritmo de la neurodegeneración, por lo que establecer biomarcadores que permitan la detección presintomática es crucial para una intervención temprana.
Este estudio tuvo como objetivo caracterizar la acumulación patológica de TDP-43 en el tejido cutáneo de una cohorte de individuos presintomáticos que posteriormente desarrollaron ELA. La patología de TDP-43 se identificó utilizando una molécula de ARN diseñada para unirse específicamente a esa proteína TDP-43 dañina (aptámero) en diecisiete individuos de varias localizaciones en la cara, extremidad superior, y partes superior e inferior del cuerpo. La patología de TDP-43 incluyó características citoplasmáticas y nucleares (tinción de la membrana nuclear, patrón de acumulación nucleolar y la presencia de puntos y bastones nucleares), y se observó predominantemente en los haces neurovasculares periféricos y las estructuras anexiales, incluyendo las glándulas sebáceas y sudoríparas. Se observó una patología modesta de TDP-43 en células dendríticas en la epidermis y la dermis, así como en los haces de colágeno y macrófagos en la dermis superficial.
La presencia de patología de TDP-43 en la piel de individuos presintomáticos apoya su potencial para ser aprovechada para el diagnóstico temprano, años antes del inicio de los síntomas motores. En general, estos hallazgos refuerzan el valor estratégico de la piel como un sitio de biopsia periférico y mínimamente invasivo que refleja la patología central, allanando el camino para el desarrollo de biomarcadores hacia un enfoque guiado por la prevención de precisión.
Sesión 8. Mecanismos de la enfermedad 3 - C9orf72
La variante C21ORF2 asociada a ELA interrumpe la reparación del daño del ADN, el metabolismo mitocondrial, la excitabilidad neuronal y los niveles de NEK1 en las neuronas motoras humanas
Pavol Zelina. Departamento de Neurociencia Traslacional, Centro Médico Universitario Centro del Cerebro de Utrecht, Universidad de Utrecht
Ref.: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11373222/
Se han descrito variaciones en más de 40 genes vinculadas a la ELA, pero la contribución de muchos de ellos y sus mutaciones al proceso patogénico de la enfermedad sigue siendo poco comprendida. Por ello, comprender los mecanismos subyacentes es crucial para desarrollar nuevas terapias. Los autores del estudio se propusieron avanzar en esta comprensión realizando análisis de las interacciones proteicas, o "interactomas", de cinco proteínas recientemente asociadas a la ELA: C21ORF2, KIF5A, NEK1, TBK1 y TUBA4A34.
Estos análisis destacaron que C21ORF2 es una proteína fuertemente conectada con muchas otras, tanto de forma aislada como compartida. Aunque su función en el sistema nervioso y el papel de sus variantes asociadas a la ELA eran en gran medida desconocidos, se sabe que esta proteína está implicada en la regulación del citoesqueleto y la reparación del ADN. Este estudio confirmó que C21ORF2 se expresa en neuronas motoras tanto en ratones como en humanos.
Los investigadores se centraron en la variante C21ORF2-V58L, una de las mutaciones de mayor riesgo asociadas a la ELA. Esta variante causó un aumento significativo de la muerte celular programada (apoptosis) en neuronas de ratón y defectos de movimiento en embriones de pez cebra. Para estudiar estos efectos a nivel celular, se utilizaron neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con ELA que portaban la mutación C21ORF2-V58L5. Los resultados revelaron que estas neuronas motoras mostraron un aumento de la apoptosis y una respuesta más lenta al daño del ADN. Además, las neuronas motoras mutantes presentaban cambios en el metabolismo mitocondrial, mostrando una disminución en la producción de energía.
En cuanto a la función neuronal, las neuronas motoras con la mutación C21ORF2-V58L mostraron una excitabilidad alterada. Aunque eran más propensas a la actividad espontánea, tenían una menor capacidad para aumentar su frecuencia de disparo de señales eléctricas ante la estimulación.
Estos hallazgos se confirmaron mediante la creación de líneas celulares de control isogénicas, genéticamente idénticas a las del paciente excepto por la mutación C21ORF2-V58L, lo que permitió a los investigadores establecer firmemente que los defectos observados eran consecuencia directa de la mutación.
Un hallazgo importante fue que la variante C21ORF2-V58L indujo una disminución de los niveles de otra proteína asociada a la ELA, NEK1, crucial en la apoptosis y la reparación del daño del ADN. Curiosamente, al tratar estas neuronas motoras con un inhibidor del proteasoma, que es una parte de la maquinaria celular que degrada proteínas, los niveles de NEK1 se recuperaron a los niveles normales. Esto sugiere que la mutación C21ORF2-V58L podría estar causando la degradación excesiva de la proteína NEK1.
En resumen, este estudio proporciona una valiosa base de datos sobre las interacciones de proteínas asociadas a la ELA y destaca a C21ORF2 como un importante punto de conexión en varias vías moleculares y celulares. Los hallazgos contribuyen a definir el papel de C21ORF2 en la patogénesis de la ELA e identifican al complejo C21ORF2-NEK1 como un objetivo potencialmente interesante para futuras estrategias terapéuticas.
Premios ENCALS 2025
Young Investigator Award ENCALS 2025
Este premio está diseñado para identificar y celebrar a los científicos jóvenes más brillantes en ELA por su investigación sobresaliente. Los criterios de selección son rigurosos y abarcan la novedad de la investigación, la capacidad de desafiar las ideas existentes sobre la ELA, el beneficio directo para el paciente y el impacto general en el avance de la comprensión de la enfermedad. Todos ellos son supervisados por un panel internacional de expertos presidido por el Profesor Ammar Al-Chalabi (UK)
Los ganadores de este año fueron:
- Dr. Henk-Jan Westeneng (Departamento de Neurología, Centro Médico Universitario de Utrecht, Países Bajos):
La investigación del Dr. Westeneng se dedica a desentrañar la naturaleza multifacética de la ELA para acelerar la búsqueda de curas y estrategias de prevención. Persigue este objetivo utilizando el diagnóstico por imagen, la epidemiología y la predicción, con firmes conexiones con la genética y el diseño de ensayos.
Un logro notable es su desarrollo y validación del modelo de predicción de supervivencia de ENCALS (HJ Westeneng et al., Lancet Neurology 2018), un esfuerzo colaborativo que aprovechó datos de más de 11.000 pacientes con ELA dentro de la comunidad ENCALS. Su investigación epidemiológica, que representa el estudio de casos y controles longitudinal más grande en ELA hasta la fecha, ha avanzado significativamente nuestra comprensión de las interacciones gen-ambiente y el papel de los factores de estilo de vida en el riesgo de ELA en la fase presintomática, identificando oportunidades para mitigar el riesgo de ELA. Además, ha acumulado el conjunto de datos de resonancia magnética de centro único más grande del mundo de pacientes con ELA y portadores asintomáticos de mutaciones relacionadas con la ELA.
- Dra. Róisín McMackin (Academic Unit of Neurology, The University of Dublin, Trinity College, Irlanda):
El trabajo de la Dra. McMackin se ha centrado en el desarrollo de una serie de biomarcadores sensibles basados en electroencefalograma (EEG) y la estimulación magnética transcraneal (TMS) para permitir la detección de subfenotipos de ELA fisiopatológicamente distintos y mejorar la estratificación de ensayos clínicos y la medición de resultados.
Su equipo emplea EEG de 128 canales durante tareas diseñadas para activar redes que sustentan los síntomas de la ELA, incluyendo desinhibición, atención deteriorada, disfunción del lenguaje, deterioro cognitivo social y control motor. También aplican TMS de seguimiento de umbral con electromiografía (EMG) para medir la función de la red cortical motora. Este trabajo es crucial para refinar la selección y el monitoreo de pacientes en ensayos clínicos, contribuyendo al desarrollo de enfoques de medicina más personalizada en la ELA.
- Dr. Björn Vahsen (Departamento Nuffield de Neurociencias Clínicas, Universidad de Oxford, Reino Unido):
La investigación del Dr. Vahsen profundiza en el papel mecanicista de la microglía en la patogénesis de la ELA. Utiliza modelos innovadores de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes para investigar meticulosamente las interacciones neurona-microglía, con un énfasis particular en la comprensión de la contribución de la mutación C9orf72-ELA/DFT. Su trabajo ha implicado el desarrollo de nuevos sistemas de cocultivo basados en iPSC humanas que permiten el estudio de las contribuciones microgliales a la degeneración de las motoneuronas.
El Dr. Vahsen presentó durante la sesión 8 el estudio titulado “Desregulación sináptica dependiente de microglía y activación del complemento en cocultivos de neuronas motoras-microglía derivadas de iPSC de ELA C9orf72”:
La neuroinflamación y la microglia son clave en la ELA causada por mutaciones en C9orf72 (ELA-C9orf72), donde la activación microglial generalizada se correlaciona con la progresión de la enfermedad. Estudios previos mostraron que la microglia de los casos de ELA-C9orf72 activada era tóxica para las motoneuronas (MNs). Este estudio investigó si la expansión C9orf72 en las MNs activa la microglia y si la microglia exacerba la disfunción de las MNs.
Utilizando cocultivos de MNs y microglia derivadas de iPSC de pacientes con ELA-C9orf72 y controles, y mediante secuenciación de ARN masiva (Bulk RNAseq) y análisis GSEA, se encontró una regulación a la baja de las vías sinápticas y una regulación al alza de la fagocitosis en los cocultivos mutantes, efecto que fue específico del cocultivo y no se observó en monocultivos de MNs. La microglia aislada de estos cocultivos también mostró enriquecimiento de vías sinápticas, sugiriendo mayor captación microglial de material sináptico.
El análisis reveló que la "activación del complemento" fue la vía más altamente regulada al alza en los cocultivos mutantes, con un aumento significativo en la expresión de los genes C1QA y C1QB. La mayor regulación de C1QA/C1QB ocurrió cuando tanto las MNs como la microglia expresaban la expansión C9orf72, indicando un efecto de amplificación mutua entre ambas células.
En resumen, los casos de ELA-C9orf72 parecen activar un sistema de "poda" cerebral que, impulsado por la interacción entre las motoneuronas y la microglia defectuosas, se vuelve hiperactivo, eliminando indiscriminadamente conexiones sinápticas cruciales en lugar de solo las dañadas, lo que lleva a la devastadora pérdida de función.
Otros reconocimientos
Sysnav Healthcare fue reconocida con un "Premio al mejor póster" por la presentación de nuevos hallazgos de su Estudio Acti-ALS. Este estudio es un esfuerzo colaborativo que involucra a CHU Liège (Bélgica) y al Massachusetts General Hospital (EE. UU). El estudio investiga el potencial de los biomarcadores de movilidad como resultados clínicos sensibles y en el mundo real para personas que viven con ELA.
Resultados digitales para cuantificar la deambulación en personas que viven con ELA mediante sensores portátiles
La pérdida progresiva de la capacidad de deambulación es un factor principal de discapacidad en la ELA. Cuantificar con precisión los cambios en la deambulación es importante tanto para los ensayos clínicos como para el manejo del paciente, sin embargo, las medidas de resultado actuales carecen de grado de detalle y sensibilidad para detectar cambios sutiles.
Los sensores inerciales usados por los pacientes en su vida diaria podrían cuantificar la evolución de la deambulación con mayor precisión. Utilizando esta tecnología, el percentil 95 de la velocidad de la zancada (SV95C) —un parámetro digital que mide el rendimiento ambulatorio máximo— ha sido calificado por la Agencia Europea de Medicamentos como un objetivo primario para individuos ambulantes con distrofia muscular de duchenne (DMD).
Basándose en el trabajo realizado en DMD, se llevó a cabo un estudio longitudinal de historia natural multicéntrico para determinar la viabilidad, fiabilidad y validez de tres medidas digitales en ELA: SV95C, número de zancadas por hora (NbStrides/h) y distancia máxima caminada (WD95C).
Los participantes se sometieron a evaluaciones clínicas estándar que incluyeron la Escala de Calificación Funcional de la ELA-Revisada (ALSFRS-R), la distancia caminada en seis minutos, y la escala del Consejo de Investigación Médica para la fuerza muscular, cada tres meses durante un año. Después de cada visita, los participantes llevaron un sensor en el tobillo y otro en la muñeca, diariamente, de uno a tres meses al inicio, y un mes en las visitas posteriores. Las medidas digitales de deambulación se calcularon a partir de los datos del sensor colocado en el tobillo y se compararon con datos normativos de sujetos adultos sanos. La fiabilidad de las medidas iniciales se evaluó utilizando el coeficiente de correlación intraclase (ICC) durante dos períodos consecutivos de 15 días durante el primer mes de registro.
Hasta la fecha, 37 participantes con ELA (18 mujeres, 19 hombres) con edades comprendidas entre 26 y 78 años han sido reclutados y comparados con 15 controles (11 mujeres, 4 hombres) con edades entre 25 y 84 años. La adherencia fue alta, con 36 participantes que proporcionaron más de 50 horas de tiempo de uso en el primer mes. La fiabilidad de las tres medidas digitales fue de buena a excelente: SV95C (ICC 0.99), NbStrides/h (ICC 0.95) y WD95C (ICC 0.87).
El estudio está en curso y los datos preliminares apoyan la viabilidad de usar sensores colocados en el tobillo para evaluar la deambulación en la ELA. Las medidas de resultado digitales fiables que cuantifican la marcha ofrecen un valor potencial para la investigación de la ELA y la atención clínica. La recopilación continua de datos longitudinales evaluará aún más su utilidad para medir los cambios en la deambulación a lo largo del tiempo.